
Στην έρημο γνώρισε τον Μέγα Αντώνιο του οποίου έγινε μαθητής. Σε ηλικία 40 ετών χειροτονήθηκε πρεσβύτερος και λόγω της ενάρετης ζωής του αξιώθηκε από τον Θεό να λάβει το χάρισμα της θεραπείας των ασθενών και της προφητείας. Λέγεται ότι συνεχώς επικοινωνούσε με τον Θεό «και μάλλον τω πλείονι χρόνω προσδιατριβείν Θεώ ή τοις υπ’ ουρανόν πράγμασιν».
Ο Όσιος Μακάριος ο Αιγύπτιος υπήρξε γέννημα θρέμμα της ερήμου. Για να είναι, λοιπόν, απερίσπαστος και να βρίσκεται σε συνεχή επικοινωνία με τον Θεό, έσκαψε ο ίδιος και άνοιξε μια υπόγεια στοά, που άρχιζε από το κελί του και είχε μήκος εκατό περίπου μέτρα. Στην άκρη της στοάς διεύρυνε τον χώρο και διαμόρφωσε ένα σπήλαιο. Έτσι είχε την δυνατότητα όταν προσέρχονταν σε αυτόν πολλοί άνθρωποι και τον ενοχλούσαν, να κατεβαίνει στη στοά, χωρίς να τον παίρνουν είδηση και μέσω αυτής να πηγαίνει στο σπήλαιο και να κρύβεται, ώστε να μην μπορεί να τον βρει κανένας.

Επίσης, κάποτε ένας μαθητής του Οσίου έκλεβε τα πράγματα φτωχών ανθρώπων και, παρά τις συμβουλές του, δεν διόρθωνε το πάθος του αυτό. Με το προορατικό του λοιπόν χάρισμα ο Όσιος, προείπε ότι θα ξεσπούσε η οργή του Κυρίου εναντίων του. Και πραγματικά, ο μαθητής του προσβλήθηκε από μια φοβερή αρρώστια, την ελεφαντίαση. Το δέρμα του σώματός του δηλαδή, ξεράθηκε και ζάρωσε.
Είναι προς πνευματική μας ωφέλεια να αναφέρουμε και ένα άλλο θαυμαστό γεγονός που συνέβη με τον Όσιο Μακάριο: κάποτε εκεί που περπατούσε στην έρημο βρήκε ένα κρανίο. Ήταν κάποιου που είχε διατελέσει ιερέας των ειδώλων. Μόλις ο Μακάριος πλησίασε και τον ρώτησε, άκουσε να του λέει ότι με τις προσευχές του ένιωθαν κάποια μικρή ανακούφιση στον πόνο τους, οι βρισκόμενοι στην κόλαση, όταν τύχαινε ο Όσιος και προσευχόταν υπέρ αυτών.
Ο Όσιος Μακάριος σε προχωρημένη ηλικία εξορίσθηκε σε νησίδα του Νείλου από τον Αρειανό Επίσκοπο Αλεξανδρείας Λούκιο και κοιμήθηκε με ειρήνη σε ηλικία 90 ετών το έτος 391 μ.Χ.