Ασπάσθηκε το μοναχικό σχήμα και αφοσιώθηκε στο κήρυγμα του Θείου Λόγου. Περιερχόταν διάφορες χώρες, πόλεις και χωριά, και αψηφώντας τους χλευασμούς, τους διωγμούς, τις ταλαιπωρίες και του κινδύνους δίδασκε το λόγο του Θεού. Νήστευε, αγρυπνούσε, προσευχόταν και έκανε πρόθυμα πολλούς ασκητικούς αγώνες. Στο διάβα του ο Άγιος κήρυττε το Ευαγγέλιο οδηγώντας πολλούς ειδωλολάτρες να ασπαστούν την Ορθόδοξη Χριστιανική Πίστη, τους οποίου και βάπτιζε.
Η γεμάτη αγώνα ζωή του, η θεοφιλής δράση του και τα πολλά πνευματικά χαρίσματα τον ανέδειξαν Επίσκοπο Λαρίσης. Από τη νέα του θέση ο Άγιος Αχίλλειος συνέχισε το έργο του και αναδείχθηκε πνευματικός ποιμένας και Μέγας διδάσκαλος, ισάξιος των μεγάλων ιεραρχών και αγίων ανδρών.
Ο Άγιος Αχίλλειος έλαβε μέρος στην Α’ Οικουμενική Σύνοδο, που έγινε το 325 μ.Χ. στη Νίκαια της Βιθυνίας. Υπήρξε από τα πιο μαχητικά στελέχη της Οικουμενικής Συνόδου και με τη σοφία του και τα θαύματά του συντέλεσε τα μέγιστα στην καταδίκη του Αρείου. Ο Μέγας Κωνσταντίνος, εκτιμώντας τις αρετές του, του έδωσε μεγά¬λη χρηματική δωρεά την οποία, με την επιστροφή του στη Λάρισα διέθεσε για να κτίσει ναούς και σε φιλανθρωπικό έργο.
Παρέμεινε στη θέση του Επισκόπου Λαρίσης για τριάντα χρόνια. Όταν προαισθάνθηκε το θάνατο του, κάλεσε κοντά του όλους τους ιερείς της επισκοπής του, τους έδωσε τις τελευταίες πατρικές συμβουλές για τα καθήκοντά τους και «εκοιμήθη εν ειρήνη». Σύσσωμος ο κλήρος και ο λαός της περιφερείας Λαρίσης παραστάθηκε στην κηδεία του και τη στιγμή μάλιστα του ενταφιασμού του έγιναν πολλά θαύματα. Ο τάφος του παρέμεινε άγνωστος για 300 χρόνια, όταν με θαυμαστό τρόπο αποκαλύφθηκε και οι πιστοί έκτισαν μεγαλοπρεπή ναό στη Λάρισα όπου και τοποθέτησαν το ιερό λείψανο του Αγίου. Εκεί καθημερινώς θαυματουργούσε μέχρι το έτος 978 μ.Χ., όταν ο άρχοντας των Βουλγάρων Σαμουήλ κατέλαβε τη Θεσσαλία, πήρε το ιερό λείψανο του Αγίου Αχιλλείου και το μετέφερε στο νησί της λίμνης Πρέσπας. Ο Σαμουήλ έδωσε το όνομα του Αγίου Αχιλλείου στο νησί και έκτισε μεγαλοπρεπή ναό αφιερωμένο στον Άγιο, ο οποίος σώζεται μέχρι σήμερα. Η μνήμη του Αγίου Αχιλλείου εορτάζεται από την Εκκλησία μας στις 15 Μαΐου.
«Λαρίσης σε πρόεδρον, και πολιούχον λαμπρόν, η χάρις ανέδειξεν ως Ιεράρχην σοφόν, παμμάκαρ Αχίλλειε, συ γαρ το της Τριάδος, ομοούσιον κράτος, θαύμασι τε και λόγοις, κατετράνωσας κόσμω. Ην πάτερ εξευμενίζου, τοις σε γεραίρουσι».
