Ο Όσιος Μακάριος γεννήθηκε στη Θεσσαλονίκη περί το 1383 από ευσεβείς και επιφανείς γονείς, οι οποίοι απολάμβαναν της αυτοκρατορικής εκτιμήσεως. Παραδίδεται επίσης ότι ο Μακάριος είχε Εβραϊκή καταγωγή, πληροφορία η οποία ωστόσο δεν επιβεβαιώνεται από τον Βίο του και οφείλεται προφανώς σε σύγχυση με τον Μακάριο Ξανθόπουλο τον «εξ Ιουδαίων», που μνημονεύεται από τον Σφραντζή. Στη χειρόγραφη παράδοση των έργων του, χρησιμοποιείται επίσης και η προσωνυμία Ασπρόφρυς, η οποία πρέπει να θεωρηθεί μάλλον ως κάποιο οικογενειακό ή προσωπικό προσωνύμιο.Ο Μακάριος έλαβε από την παιδική του ηλικία την απαιτούμενη μόρφωση. Ο ανώνυμος βιογράφος του υπογραμμίζει ότι σε ηλικία δώδεκα ετών το μοναδικό αντιστάθμισμα στη μοναχική του κλίση ήταν «ο έρως των μαθημάτων», αλλά, εντέλει, σε ηλικία δέκα οκτώ ετών (περί το 1401), λίγο μετά το θάνατο της μητέρας του, πραγματοποίησε την επιθυμία του να αναχωρήσει για τον Άθω και να μονάσει στη Μονή Βατοπαιδίου, κάτω από την καθοδήγηση ενός θεοφόρου γέροντος, του Αρμενόπουλου, ο οποίος τον έκειρε μοναχό. Ο Μακάριος παρέμεινε υπό την καθοδήγηση του γέροντός του για μια περίοδο δέκα ετών, κατά την οποία χειροτονήθηκε διάκονος και πρεσβύτερος, ενώ ταυτόχρονα απέκτησε, μαζί με τις μοναχικές αρετές, και ευρύτατη εγκύκλια μόρφωση.
Μετά τον θάνατο του γέροντός του, ο Μακάριος κατέστη υποτακτικός ενός άλλου αγίου ασκητού, του Δαυίδ, που συνδεόταν φιλικά και με τον αυτοκράτορα Μανουήλ Β’ Παλαιολόγο (1391-1425). Μέσω του Δαυίδ γνώρισε ο Μανουήλ Β’ τον Άγιο Μακάριο και αντάλλασε μαζί του επιστολές.
Μετά τον θάνατο του πατέρα του, ο Άγιος Μακάριος μετέβη στη Θεσσαλονίκη, κατόπιν παροτρύνσεως του γέροντός του, για να διευθετήσει το ζήτημα της πατρικής του περιουσίας και στη συνέχεια επέστρεψε στον Άθω, όπου συνέχισε τον ασκητικό του αγώνα, έχοντας ως υπόδειγμά του τον αυστηρό αναχωρητισμό του Οσίου Μαξίμου του Καυσοκαλυβίτου και παραμένοντας ένθερμος οπαδός του Ησυχασμού. Μέσα σε αυτό το ασκητικό περιβάλλον ο Άγιος Μακάριος, ακολουθώντας έναν αυστηρό ησυχαστικό βίο, αξιώθηκε της θέας του θείου φωτός, όπως αποκαλύπτει ο βιογράφος του.
Περί το 1419 ο Άγιος Μακάριος προσεκλήθη μαζί με τον Πνευματικό του Πατέρα από τον αυτοκράτορα Μανουήλ Β’ να μεταβεί στην Κωνσταντινούπολη, όπου παρέμεινε για ένα σύντομο χρονικό διάστημα δύο ετών, ενώ στη συνέχεια επέστρεψαν και οι δύο στην προσφιλή τους ησυχία, που βίωναν με θαυμαστό τρόπο στην Αθωνική πολιτεία. Ωστόσο, περί τα τέλη του 1421 ή αρχές του 1422, μετά την κοίμηση του γέροντός του, ο Μακάριος προσκλήθηκε πάλι στη Βασιλεύουσα από τον αυτοκράτορα Μανουήλ Β’ και εγκαταβίωσε αρχικά στη Μονή Χαρσιανίτου, όπου μόναζε εκείνη την περίοδο και ο Ιωσήφ Βρυέννιος «ο διαφανής αστήρ και διαπρύσιος τέττιξ, ο και λόγω και πράξει και θεωρία τους κατ’ αυτόν υπερβαλών ήδη, φημί δη τον της πόλεως οφθαλμόν και κοινόν διδάσκαλον». Εκείνη την περίοδο ο Ιωσήφ εξεφώνησε κατ’ εντολή του αυτοκράτορα τις περίφημες 21 Ομιλίες του περί Αγίας Τριάδος. Ο Άγιος Μακάριος, ο οποίος τον γνώριζε από πριν, συνδέθηκε μαζί του και διακατεχόταν από αισθήματα σεβασμού και θαυμασμού προς το πρόσωπό του.
Η αυτοκρατορική πρόταση να αναλάβει την Ηγουμενία της περίφημης Μονής Στουδίου, τον βρήκε όμως αντίθετο. Ο Άγιος Μακάριος αρνήθηκε την προβολή του στην Ηγουμενία της Μονής και αναχώρησε πάλι για το Άγιο Όρος, όπου «περιενόστει τας των αναχωρητών πλησίον του Άθω καλύβας».
Μετά την παρέλευση μικρού χρονικού διαστήματος, ο αυτοκράτορας Μανουήλ Β’ Παλαιολόγος, με επιστολές του τον ανακάλεσε στην Κωνσταντινούπολη, όπου μετά από ολιγόμηνη παραμονή του στη Μονή Χαρσιανίτου, εξελέγη ύστερα από την πρόταση του Γεωργίου Σφραντζή, Ηγούμενος της Μονής Παντοκράτορος, η οποία διήνυε μια άσχημη οικονομική περίοδο.
Ως Ηγούμενος ο Άγιος Μακάριος κατέβαλε κάθε δυνατή προσπάθεια για την Πνευματική άνθηση και υλική ευημερία της Μονής του. Αυτή την περίοδο, ύστερα από δικές του ενέργειες, η Μονή ενισχύθηκε οικονομικά από το Σέρβο κράλη Στέφανο και τέθηκε υπό την κηδεμονία του Έλληνα Μητροπολίτη Ρωσίας Φωτίου, ενώ σύντομα συγκεντρώθηκε γύρω του μία αξιόλογη συνοδεία από δώδεκα Μοναχούς.
Ταυτοχρόνως ο Άγιος Μακάριος κατέστη και Πνευματικός του αυτοκράτορα, ο οποίος τον διόρισε στο αξίωμα του Μεγάλου Πρωτοσύγκελου.
Ιδιαίτερη σπουδή επέδειξε ο Άγιος και στα σοβαρά εκκλησιαστικά προβλήματα της εποχής του, διαδραματίζοντας πρωταγωνιστικό ρόλο. Συμμετείχε ενεργά και διακρίθηκε κατά την τοπική Σύνοδο που συγκροτήθηκε μεταξύ των ετών 1426 και 1429 στην Κωνσταντινούπολη, μετά την επίσκεψη πρεσβείας από τη Βοημία περί των Αγίων Εικόνων και άλλων εκκλησιαστικών ζητημάτων.
Περί τα τέλη του 1429 ο Μακάριος απεστάλη ως επικεφαλής τριμελούς πρεσβείας στον Πάπα Μαρτίνο Ε’ στη Ρώμη, ανώπιον του οποίου υπερασπίσθηκε τα δόγματα της Ορθοδόξου Εκκλησίας.
Ο Άγιος Μακάριος επρόκειτο να συμμετάσχει και σε μία ακόμη πρεσβεία, την τέταρτη κατά σειρά αυτής της περιόδου, αλλά τη σχεδιαζόμενη αποστολή του, που αφορούσε στη ρύθμιση του τόπου όπου θα συνερχόταν μια πιθανή Οικουμενική Σύνοδος, απέτρεψε η αιφνίδια ασθένειά του, που τον ανάγκασε να μεταβεί στη Χάλκη.
Ο Άγιος Μακάριος κοιμήθηκε με ειρήνη το έτος 1430 μετά από λοιμική νόσο στη νήσο Χάλκη και το τίμιο λείψανό του ενταφιάσθηκε στη Μονή Παντοκράτορος στην Κωνσταντινούπολη.
Ιδιαίτερα αξιόλογο είναι το συγγραφικό έργο του Οσίου Μακαρίου, για το οποίο μας παρέχει αρκετές πληροφορίες ο Βίος του. Σήμερα στη γραφίδα του Αγίου Μακαρίου αποδίδονται αρκετά έργα, εκ των οποίων τα περισσότερα έχουν αγιολογικό περιεχόμενο.
