Ὁ Ἅγιος Μακεδόνιος ὑπηρέτησε προηγουμένως ὡς πρεσβύτερος τῆς Ἐκκλησίας Κωνσταντινουπόλεως καὶ σκευοφύλακας τῆς Ἁγίας Σοφίας. Ἡ ἀνατροφή του ἔγινε μὲ τὴν ἐπιμέλεια τοῦ θείου του, Πατριάρχου Γενναδίου τοῦ Α’ (458-471 μ.Χ.), τὸν ὁποῖο ὁ χρονογράφος Ἐφραίμιος ἀποκάλεσε τύπο εὐσέβειας καὶ κάθε καλοῦ.Ὁ Μακεδόνιος ὁ Β’ διαδέχθηκε τὸν Πατριάρχη Εὐφήμιο (489-496 μ.Χ.), ὁ ὁποῖος καθαιρέθηκε στὰ μέσα τοῦ 496 μ.Χ. ἀπὸ Σύνοδο ποὺ συγκλήθηκε μὲ πρωτοβουλία τοῦ αὐτοκράτορα Ἀναστασίου. Μολονότι ὁ Εὐφήμιος ἦταν ἄνδρας ποὺ ἀγωνίσθηκε σθεναρὰ ὑπὲρ τῆς Ὀρθοδοξίας, εἶχε ἐπισύρει ἐναντίων του ἄγρια καὶ χωρὶς ἔλεος τὴ δυσμένεια τοῦ αἱρετικοῦ αὐτοκράτορα, ἐχθροῦ τῆς Δ’ Οἰκουμενικῆς Συνόδου στὴ Χαλκηδόνα. Ὁ Μακεδόνιος ὁ Β’ δὲν δίστασε νὰ προσέλθει στὸν αὐτοκράτορα καὶ νὰ ζητήσει ἀπὸ αὐτὸν τὴν ἀσφάλεια τῆς ζωῆς τοῦ Πατριάρχου Εὐφημίου, κατὰ τὴν ἐξορία του στὰ Εὐχάιτα μετὰ τὴν καθαίρεση. Ὁ Ἀναστάσιος ὁ Δίκορος (491-518 μ.Χ.) ἄκουσε μὲ δυσαρέσκεια τὴν παράκληση τοῦ Μακεδονίου. Ἔκρινε ὅμως καλὸ νὰ τὴν δεχθεῖ. Καὶ ὁ Μακεδόνιος, τοῦ ὁποίου ἡ ἀγαθὴ ψυχὴ συμμεριζόταν τὴν θλίψη τοῦ ἀδικημένου προκατόχου του, ἔσπευσε ἀμέσως πρὸς τὸν Εὐφήμιο, τὸν ἀγκάλιασε ἀδελφικά, τὸν ἐφοδίασε δὲ καὶ μὲ χρήματα. Συμπεριφορὰ τόσο περισσότερο ἀξιέπαινη, διότι ὁ Μακεδόνιος ἦταν φτωχὸς καὶ τὰ χρήματα ἐκεῖνα τὰ εἶχε δανεισθεῖ.Ἡ ἀνάρρηση τοῦ Ἁγίου Μακεδονίου τοῦ Β’ στὸ πατριαρχικὸ ἀξίωμα ἔγινε τὸ 496 μ.Χ. Διακρίθηκε γιὰ τὸν ἀνεπίληπτο χαρακτῆρα του, τὴν σωφροσύνη καὶ τὴν ἄμεμπτη καθαρότητα τοῦ ἰδιωτικοῦ του βίου, ἀφοῦ ἔζησε κατὰ τέτοιο τρόπο ὥστε νὰ εἶναι γενικὴ ἡ ἀναγνώριση τῆς ἐγκράτειας καὶ τῆς ἁγιότητάς του. Ἀλλὰ ὡς καὶ πρὸς τὸ δογματικὸ μέρος, ἐπιτέλεσε τὸ καθῆκον του, μολονότι ὁ αὐτοκράτορας Ἀναστάσιος πολλαπλῶς τὸν πίεσε νὰ φανεῖ εὐνοϊκὸς πρὸς τοὺς ἐχθροὺς τῆς Δ’ Οἰκουμενικῆς Συνόδου. Ἀνώτερος ὅμως ὁ Μακεδόνιος ἀπὸ κάθε κοσμικὴ ἐπιρροή, δήλωνε μὲ παρρησία ὅτι καὶ σεβόταν καὶ ἀποδεχόταν τὸ ἔργο τῆς Συνόδου τῆς Χαλκηδόνος, ἐξέφρασε δὲ τὴ λύπη του γιὰ ἐκείνους τοὺς Ἐπισκόπους, οἱ ὁποῖοι χαριζόμενοι στὸν αὐτοκράτορα ἀποκήρυτταν τὴ Σύνοδο.
Ὁ αὐτοκράτορας Ἀναστάσιος ἔφερε βαρύτατα τὴν ἀνεξάρτητη καὶ ἱεροπρεπῆ αὐτὴ διαγωγὴ τοῦ Μακεδονίου τοῦ Β’, γιὰ τὸν ὁποῖο εἶχε ἐλπίσει ὅτι θὰ ἦταν ὑποχείριό του, ἔχοντας ὑπ’ ὄψη του τὴν καθαίρεση καὶ τὴν ἐξορία τοῦ Εὐφημίου. Δὲν φανέρωνε ὅμως τὴν δυσαρέσκεια καὶ τὴν ὀργή του, καθὼς ἐκείνη τὴν περίοδο ἦταν ἀναγκασμένος νὰ μεριμνᾷ γιὰ τὴν ἐξασφάλιση τοῦ ἐαυτοῦ του καὶ τῆς δυναστείας του ἀπὸ ἐπίμονες στάσεις καὶ συχνοὺς κινδύνους. Ἡ ἀνάγκη αὐτὴ ἐξέλιπε ἀπὸ τὸ ἔτος 507 μ.Χ. καὶ τότε ὁ αὐτοκράτορας ποὺ ἐμπνεόταν ἀπὸ τὴν αἵρεση, ἀφοῦ ἀπέρριψε κάθε ἐπιφύλαξη, διατύπωσε ἔντονα καὶ πολὺ ἀπαιτητικὰ τὶς ἀξιώσεις του πρὸς τὸν Πατριάρχη. Ὁ Πατριάρχης ὡστόσο ἀντέδρασε. Ἀπὸ τότε τὰ ἀνάκτορα ἔγιναν συστηματικὸ χαλκεῖο τῶν πλέον εὐτελῶν ἀντιδράσεων κατὰ τοῦ Μακεδονίου τοῦ Β’. Ἕνας αὐτοκράτορας βρίσκει πάντοτε ὄργανα τῶν σκοπῶν του καὶ τῶν ὀρέξεών του καὶ τέτοιοι ἀσεβεῖς καὶ ἀνόσιοι ὑπηρέτες παρεῖχαν καθημερινὲς ἐνοχλήσεις στὸν Ἅγιο Μακεδόνιο. Πληρωμένοι ἄνθρωποι πείραζαν τὸν Πατριάρχη καθ’ ὁδόν. Ἕνας δέ, ἐπιτέθηκε ἐναντίον του μὲ μαχαῖρι.Ἀκόμη καὶ κατὰ τοῦ ἁγνοῦ καὶ ἀκηλίδωτου βίου τοῦ Πατριάρχη, ζήτησε ὁ αὐτοκράτορας νὰ κινήσει ὑποψίες. Διάφοροι συκοφάντες περιδιάβαιναν, πλάθοντας τὶς πλέον ψευδεῖς κατηγορίες ἐναντίων τοῦ ἁγίου ἐκείνου ἀνδρός.Καὶ ἄλλο ἐπεισόδιο ὅμως κατέστησε σφοδρότερη τὴν ἔνταση μεταξὺ τοῦ Πατριάρχη καὶ τοῦ αὐτοκράτορα. Ἐκείνη τὴν ἐποχὴ εἶχε ἔλθει στὴν Κωνσταντινούπολη κάποιος Ξεναΐας, ποὺ παρουσιάσθηκε ὡς Ἐπίσκοπος τῆς Ἱεραπόλεως καὶ ᾖλθε μὲ πρόσκληση αὐτοκρατορική. Ὁ Ξεναΐας αὐτός, Πέρσης στὴν καταγωγὴ ἀλλὰ καὶ στὸ θρήσκευμα, εἶχε οἰκειοποιηθεῖ τὸ σχῆμα Χριστιανοῦ ἱερέα καὶ ἔτσι περιδιάβαινε τῆς Ἐκκλησίες τῆς Ἀντιόχειας, διαδίδοντας αἱρετικὰ φρονήματα καὶ κηρύττοντας ὅτι καμιὰ εἰκόνα τοῦ Χριστοῦ καὶ τῶν Ἀγγέλων δὲν ἔπρεπε νὰ ὑπάρχει στοὺς ἱεροὺς ναούς. Ὁ Πατριάρχης Ἀντιοχείας Καλανδίων ἔδιωξε τὸν Ξεναΐα ἔξω ἀπὸ τὰ ὅρια τῆς δικαιοδοσίας του. Ὁ Πέτρος ὅμως, ὁ Κναφεὺς χειροτόνησε τὸν ἀβάπτιστο Πέρση, Ἐπίσκοπο Ἱεραπόλεως καὶ τὸν μετονόμασε Φιλόξενο. Καὶ ὅταν ἔμαθε κατόπιν ὅτι ἦταν ἀβάπτιστος ὁ Ἐπίσκοπός του, θέλησε νὰ τὸ δικαιολογήσει διὰ τῆς θεωρίας ὅτι ἡ χειροτονία ἀναπληρώνει τὸ βάπτισμα. Ὁ Φιλόξενος αὐτός, ἐρχόμενος στὴν Κωνσταντινούπολη, ὑπῆρξε ἕνα ἀπὸ τὰ κυριότερα ὄργανα τῶν ἐνεργειῶν ἐναντίον τοῦ Ἁγίου Μακεδονίου καὶ τῆς Δ’ Οἰκουμενικῆς Συνόδου. Ὁ Πατριάρχης, γνωρίζοντας τὴν φαυλότητα τοῦ ἀνθρώπου αὐτοῦ, ἀρνήθηκε νὰ τὸν δεχθεῖ σὲ ἐκκλησιαστικὴ σχέση. Τὸ αἴσθημα αὐτὸ καὶ τὴν ἄποψη τοῦ Πατριάρχου συμμερίζονταν καὶ οἱ μοναχοί, ὁ κλῆρος καὶ ὁ λαός. Παραλίγο δὲ νὰ ἐκραγεῖ στάση. Ὁ Ἀναστάσιος ἀντιλήφθηκε τὸν κίνδυνο καὶ ἀναγκάστηκε νὰ ἀπομακρύνει τὸν Φιλόξενο ἀπὸ τὴν πρωτεύουσα.
Ἀλλὰ τὰ πράγματα δὲν ἡσύχασαν. Ἡ ἐπιμονὴ τοῦ αὐτοκράτορα καὶ ἡ τυφλότητα τῶν συμβούλων του ἄναβαν καθημερινὰ καὶ κορύφωναν τὴν διάσταση μεταξὺ τοῦ Πατριαρχείου καὶ τῶν Ἀνακτόρων. Ἰδίως κατὰ τὸ ἔτος 510 μ.Χ. ἡ ἀγανάκτηση τοῦ λαοῦ καὶ τῶν μοναχῶν κατὰ τοῦ βασιλέως, ἐκδηλώθηκε ἀποφασιστικὴ καὶ ἀσυγκράτητη. Ἄπειρα πλήθη ἀνδρῶν, γυναικῶν καὶ παιδιῶν, ὑπὸ τὶς ὁδηγίες τολμηρότατων μοναχῶν, προέβησαν σὲ σφοδρὴ διαδήλωση ὑπὲρ τοῦ Πατριάρχου. Περιεχόμενοι μὲ ἔξαψη καὶ ἀποφασιστικότητα τὴν πόλη φώναζαν: «Εἶναι ἡ ὥρα, Χριστιανοί, γιὰ μαρτύριο. Κανεὶς ἂς μὴν ἐγκαταλείψει τὸν Πατέρα». Καὶ προχωρώντας παρακάτω κατήγγειλαν τοὺς ἐχθροὺς τοῦ Πατριάρχου, ὀνομάζοντάς τους αἱρετικοὺς καὶ ἀνάξιους νὰ κυβερνοῦν. Οἱ προσωπικὲς σχέσεις τοῦ αὐτοκράτορα καὶ τοῦ Πατριάρχη ἀπὸ πολὺ καιρὸ βρίσκονταν στὴν μεγαλύτερή τους ἔνταση. Οὔτε κὰν βλέπονταν. Καὶ ὁ αὐτοκράτορας ὁρκιζόταν ὅτι δὲν θὰ ἀνεχόταν νὰ τὸν δεῖ πλέον στὸ πρόσωπο. Ἀλλὰ πρὶν τὴν λαοπλημμύρα ἐκείνη καὶ τὴν τόσο ἀπειλητικὴ ἐξέγερση, προσῆλθε σὲ συνεννόηση μὲ τὸν Πατριάρχη. Μάταια ὅμως.Ὄργανα τῆς αὐλῆς τοῦ αὐτοκράτορα πῆραν τὴν πρωτοβουλία καὶ ἔπεισαν δυὸ φαύλους νὰ κινήσουν ἐναντίον τοῦ Πατριάρχη, αἰσχρὲς κατηγορίες. Μάταια ὁ Μακεδόνιος διαμαρτυρήθηκε καὶ ζήτησε νὰ δικασθεῖ. Ὁ Ἀναστάσιος μὲ στρατιωτικὴ βία τὸν ἔδιωξε ἀπὸ τὰ Πατριαρχεῖα νύχτα καὶ τὸν ἐξόρισε κατὰ τὸ ἔτος 511 μ.Χ. στὴν Χαλκηδόνα καὶ ἀπὸ ἐκεῖ στὰ Εὐχάιτα, ὅπως καὶ τὸν προκάτοχό του Εὐφήμιο. Ἀλλὰ ἡ ἐξορία δὲν ἦταν ἀρκετή, ἡ δὲ ἐκδίωξη τοῦ Μακεδονίου ἀπὸ τὸν θρόνο χωρὶς καθαίρεση ἀποτελοῦσε σκάνδαλο ἐκκλησιαστικό, τὸ ὁποῖο ἔπρεπε νὰ οἰκονομηθεῖ. Γι’ αὐτὸ ὁ αὐτοκράτορας, σὲ σύμπραξη μὲ τὸν Τιμόθεο Α’ (511-518 μ.Χ.) τὸν ἐπονομαζόμενο Κήλωνα, ποὺ ἦταν διάδοχος τοῦ Ἁγίου Μακεδονίου, συγκάλεσε Σύνοδο Ἐπισκόπων ποὺ εἶχαν τὴν ἴδια αἱρετικὴ ἄποψη καὶ ἡ ὁποία Σύνοδος, δυστυχῶς, καθαίρεσε τὸν Ἅγιο Μακεδόνιο.
Στὰ Εὐχάιτα ὁ Ἅγιος Μακεδόνιος ἔμεινε μέχρι τὸ ἔτος 515 μ.Χ. Τότε οἱ Οὗννοι ἔκαναν ἐπιδρομὲς στὴ Γαλατία, τὸν Πόντο καὶ τὴν Καππαδοκία. Ὁ Μακεδόνιος ἀναγκάσθηκε γι’ αὐτὸ νὰ μεταβεῖ ἀπὸ τὰ Εὐχάιτα στὴ Γάγγρα, ὅπου καὶ κοιμήθηκε μὲ εἰρήνη τὸ ἔτος 516 μ.Χ.
Σύμφωνα μὲ κάποια παράδοση, μετὰ τὸν θάνατο τοῦ Πατριάρχη, ἕνας ἀπὸ τοῦ ὑπηρέτες του τὸν εἶδε στὸ ὄνειρό του. Ἡ ἐμφάνιση θορύβησε τὸν ὑπηρέτη, ὅταν στὰ αὐτιά του ἀντήχησαν οἱ ἑξῆς λόγοι ἐκ μέρους τοῦ Ἁγίου: «Πήγαινε στὴν Κωνσταντινούπολη καὶ πὲς στὸν αὐτοκράτορα ὅτι ἐγὼ πηγαίνω πρὸς τοὺς Πατέρες μου, τῶν ὁποίων τὴν πίστη φύλαξα. Θὰ περιμένω δὲ νὰ ἔλθει ἐνώπιον τοῦ Δεσπότου μου καὶ νὰ δικασθοῦμε ἀπὸ αὐτόν».
Στὰ χρόνια τῆς πατριαρχίας τοῦ Ἁγίου Μακεδονίου ἄρχισε στὴν Κωνσταντινούπολη καὶ ἡ μεγαλοπρεπέστερη τέλεση τῆς ἑορτῆς τῶν κορυφαίων Ἀποστόλων Πέτρου καὶ Παύλου.
Μὲ αὐτὸν τὸν τρόπο ὁ Ἅγιος Μακεδόνιος ἀναδείχθηκε ἀληθινὸς Ἐπίσκοπος, ὑπέρμαχος τῆς Ὀρθοδοξίας καὶ τῆς ἐκκλησιαστικῆς ἐλευθερίας ἐνάντια στὶς αὐτοκρατορικὲς αὐθαιρεσίες.
